Цитотоксичность пиранопиридонов с триптаминовым фрагментом

Синтезированы новые пирано[3,2-с]пиридоны III 5, 10, 15, 18 трехкомпонентной реакцией пиридонотриптаминов I, ароматических альдегидов II и нитрила малоновой кислоты. Пиридонотриптамины I получены взаимодействием триптаминов, синтезированных по реакции Грандберга, из арилгидразинов и γ-галогенкарбонильных соединений, с 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-оном. Ароматические альдегиды II 1, 5, 6, 9 являются коммерческими соединениями. Кипячение смеси указанных компонентов I и II с нитрилом малоновой кислоты в мольном соотношении 1:1,1:1,1 в присутствии триэтиламина в этиловом спирте приводит к целевым соединениям III 5, 10, 15, 18 с выходом 44–75%. Структура пирано[3,2-с]пиридонов III 5, 10, 15, 18 доказана методом ЯМР ¹Н и подтверждена данными элементного анализа. Соединения III 1–4, 6–9, 11–14, 16 и 17 синтезированы ранее по аналогичной методике.

Цитотоксичность синтезированных соединений III 1–18 in vitro была определена по МТТ-тесту на культуре клеток человека А549 (карцинома легкого) и НСТ116 (карцинома кишечника). В качестве препаратов сравнения использовали камптотецин и даунорубицин. Значение концентрации, вызывающее 50%-ное ингибирование роста популяции клеток (IC₅₀), было определено на основе дозозависимых кривых с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 9. Лучшие результаты по отношению к культурам А549 и НСТ116 показали соединения III 3 (R¹=R²=Br, Ar=2,5-ди-OMe-С₆Н₃,) III 4 (R¹=R²=Br, Ar=4-F-С₆Н₄), III 6 (R¹=Ме, R²= Br, Ar=2,4,5-три-OMe-С₆Н₂), III 13 (R¹=R²=Br, Ar=Ph), III 14 (R¹=R²=Br, Ar=2,3-ди-OMe-С₆Н₃) и III 16 (R¹=R²=Br, Ar=Py). Влияние наиболее активных соединений III 3 и III 4 на клеточный цикл и апоптоз было исследовано на культуре клеток Jurkat (Т-лимфобластный лейкоз человека). Соединения III 3 и III 4 по отношению к линии Jurkat в ресазурин-тесте проявили заметную цитотоксичность: 1,47±0,06 и 4,56±0,19 мкМ соответственно, сравнимую с цитотоксичность препарата сравнения камптотецина 1,24±0,05 мкМ. На основании полученных методом проточной цитометрии результатов предполагается, что эффект проявляется в некотором (возможно, обратимом) аресте клеточного цикла в пресинтетическую фазу.

1. Аникина Л.В., Семаков А.В., Пухов С.А., Афанасьева С.В., Клочков С.Г. Сравнение цитотоксичности двух антрациклиновых антибиотиков в отношении нормальных и опухолевых линий клеток // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 2. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24159.

2. Бидыло Т.И., Юровская М.А. Синтез триптаминов по Фишеру с использованием синтетических предшественников и скрытых форм аминобутаналя (обзор) // Химия гетероциклических соединений. - 2008. - № 4. - С. 493-538. https://doi.org/10.1039/B911516C.

3. Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Денисов П.Д., Пржевальский Н.М. Синтез триптаминов по Грандбергу для мультикомпонентных реакций // Известия ТСХА. - 2012. - Вып. 5. - С. 123-129.

4. Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Пржевальский Н.М. Синтез новых биологически активных производных пиридонов-2 с фрагментом триптамина // Известия ТСХА. - 2014. - Вып 4. - С. 90-101.

5. Пржевальский Н.М., Аникина Л.В., Глоба А.А., Токмаков Г.П., Лайпанов Р.К., Вершинкин Д.А. Цитотоксическая активность новых производных триптаминов // Сборник тезисов докладов Всероссийского конгресса по химии гетероциклических соединений «КOST-2021», г. Сочи, 12-16 октября 2021 г. - 2021. - С. 263. - URL: https://kpfu.ru/staff_files/F764429877/Abstracts_KOST2021_final.pdf.

6. Пржевальский Н.М., Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Лукина И.В., Вершинкин Д.А., Тафеенко В.А. Синтез новых потенциально биологически активных пиранопиридонов с фрагментом триптамина // Известия Академии наук. Серия «Химическая». - 2021. - № 3. - С. 555-561. https://doi.org/10.1007/s11172-021-3124-4.

7. Пржевальский Н.М., Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Нам Н.Л. Реакция Грандберга в синтезе биологически активных соединений // Известия Академии наук. Серия «Химическая». - 2016. - № 7. - С. 1709-1715. https://doi.org/10.1007/s11172-016-1499-4.

8. Пржевальский Н.М., Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Рожкова Е.Н. Трехкомпонентный синтез новых производных пирано[3,2-с]пиридонов // Известия ТСХА. - 2015. - Вып. 6. - С. 67-78.

9. Пржевальский Н.М., Лайпанов Р.К., Токмаков Г.П., Рожкова Е.Н. Синтез потенциально цитотоксических бромопроизводных пирано[3,2-c]пиридонов // Известия ТСХА. - 2017. - Вып. 3. - С. 146-158.

10. Пухов С.А., Аникина Л.В., Ларин А.А., Ферштат Л.Л., Куликов А.С., Махова Н.Н. Цитотоксический эффект гетерилфуроксанов и индукция апоптоза в культуре клеток хронической миелоидной лейкемии К562 // Известия Академии наук. Серия «Химическая». - 2019. - № 1. - С. 158-162.

11. Пухов С.А., Неганова М.Е., Аникина Л.В., Шевцова Е.Ф., Афанасьева С.В., Клочков С.Г. Ингибирование роста клеток аденокарциномы молочной железы эпоксиалантолактоном и его производными // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 9. - С. 1988-1992.

12. Aksenov N.A., Aksenov A.V., Kornienko A., Carvalho A., Mathieu V., Aksenov D.A., Ovcharov S.V., Griaznov G.D., Rubin M.A. Nitroalkane based approach to one-pot three-component synthesis of isocryptolepine and its analogs with potent anticancer activities // RSC Advances. - 2018. - № 8. - Pp. 36980-36986. https://doi.org/10.1039/C8RA08155G.

13. Aksenov D.A., Akulova A.S., Aleksandrova E.A., Aksenov N.A., Leontiev A.V., Aksenov A.V. An effective synthesis of previously unknown 7-aryl substituted paullones // Molecules. - 2023. - Vol. 28, № 5. - P. 2324. https://doi.org/10.3390/molecules28052324.

14. Allen R.T., Hunter W.J., Agrawal D.K. Morphological and biochemical characterization and analysis of apoptosis // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. - 1997. - Vol. 37, № 5. - Pp. 215-228. https://doi.org/10.1016/S1056-8719(97)00033-6.

15. Barceloux D.G. Medical Toxicology of Drug Abuse: Synthesized Chemicals and Psychoactive Plants // John Wiley & Sones. - Inc. 2012. Chapter. 11. Tryptamine designer drugs. - Pp. 193-199. https://doi.org/10.1002/9781118105955.ch11.

16. Chen X., Hao B., Li D., Reiter R.J., Bai Y., Abay B., Chen G., Lin S., Zheng T., Ren Y., Xu X., Li M., Fan L. Melatonin inhibits lung cancer development by reversing the Warburg effect via stimulating the SIRT3/PDH axis // Journal of Pineal Research. - 2021. - Vol. 71, № 2. - P. e12755. https://doi.org/10.1111/jpi.12755.

17. Darzynkiewicz Z., Bender E., Smolewski P. Flow cytometry in analysis of cell cycle and apoptosis // Seminars in Hematology. - 2001. - Vol. 38, № 2. - Pp. 179-193. https://doi.org/10.1016/s0037-1963(01)90051-4.

18. Del Rio B., Redruello B., Fernandez M., Martin M.C., Ladero V., Alvarez M.A. The biogenic amine tryptamine, unlike β-phenylethylamine, shows in vitro cytotoxicity at concentrations that have been found in foods // Food Chemistry. - 2020. - Vol. 331. - P. 127303. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2020.127303.

19. Gorobets N.Yu., Yousefi B.H., Belaj F., Kappe C.O. Rapid microwave-assisted solution phase synthesis of substituted 2-pyridone libraries // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60, № 39. - Pp. 8633-8644. https://doi.org/10.1016/j.tet.2004.05.100.

20. Jessen H.J., Gademann K. 4-Hydroxy-2-pyridone alkaloids: Structures and synthetic approaches // Natural Product Reports. - 2010. - Vol. 27, № 8. - Pp. 1168-1185. https://doi.org/10.1039/B911516C.

21. Kochanowska-Karamyan A.J., Hamman M.T. Marine Indole Alcaloids: Potencial New Drug Leads for the Control of Depression and Anxiety // Chemical Reviews. - 2010. - Vol. 110, № 8. - Pp. 4489-4497. https://doi.org/10.1021/cr900211p.

22. Koopman G., Reutelingsperger C.P., Kuijten G.A., Keehnen R.M., Pals S.T., Annexin M.N. van Oers. V for flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on B cells undergoing apoptosis // Blood. - 1994. - Vol. 84, № 5. - Pp. 1415-1420. https://doi.org/10.1182/blood.V84.5.1415.1415.

23. Li Z., Ding B., Ali M.R.K., Zhao L., Zang X., Lv Z. Dual Effect of Tryptamine on Prostate Cancer Cell Growth Regulation: A Pilot Study // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, № 19. - P. 11087. https://doi.org/10.3390/ijms231911087.

24. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assay // Journal of Immunological Methods. - 1983. - Vol. 65, № 1-2. - Pp. 55-63. https://doi.org/10.1016/0022-1759(83)90303-4.

25. O’Brien J., Wilson I., Orton T., Pognan F. Investigation of Alamar Blue (resazurin) fluorescent dye for the assessment of mammalian cell cytotoxicity // European Journal of Biochemistry. - 2000. - Vol. 267, № 17. - Pp. 5421-5426. https://doi.org/10.1046/j.1432-1327.2000.01606.x.

26. Poroikov V. Computer-assisted prediction and design of Multitargeted drugs // Invited abstracts. Medicinal Chemistry Research. - 2010. - Vol. 19 (Suppl 1). - P. s30. http://dx.doi.org/10.1007/s00044-010-9296-3.

27. Pozarowski P., Darzynkiewicz Z. Analysis of cell cycle by flow cytometry // Methods in Molecular Biology. - 2004. - Vol. 281. - Pp. 301-311. https://doi.org/10.1385/1-59259-811-0:301.

28. Qu S. - J., Wang G. - F., Duan W. - H., Yao S. - Y., Zuo J. - P., Tan C. - H., Zhu D. - Y. Tryptamine derivatives as novel non-nucleosidic inhibitors against hepatitis B virus // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 19, № 10. - Pp. 3120-3127. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.04.004.

29. Simonetti G., Boga C., Durante J., Micheletti G., Telese D., Caruana P., Rorà A.G.L., Mantellini F., Bruno S., Martinelli G., Calonghi N. Synthesis of Novel Tryptamine Derivatives and Their Biological Activity as Antitumor Agents // Molecules. - 2021. - Vol. 26, № 3. - P. 683. https://doi.org/10.3390/molecules26030683.

30. Vargas A.S., Luís Â., Barroso M., Gallardo E., Pereira L. Psilocybin as a New Approach to Treat Depression and Anxiety in the Context of Life-Threatening Diseases. A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8, № 9. - P. 331. https://doi.org/10.3390/biomedicines8090331.

31. Zhai X., Wang N., Jiao H., Zhang J., Li C., Ren W., Reiter R.J., Su S. Melatonin and other indoles show antiviral activities against swine coronaviruses in vitro at pharmacological concentrations // Journal of Pineal Research. - 2021. - Vol. 71, № 2. - P. e12574. https://doi.org/10.1111/jpi.12754.