Пржевальский Николай Михайлович, д-р хим. наук, профессор кафедры химии
127434, г. Москва, Тимирязевский пр-д, 2/4
тел.: (903) 681–48–23
Nikolay M. Przhevalskiy, DSc (Chem), Professor of the Department of Chemistry
49, Timiryazevskaya Str., Moscow, 127434
phone: (903) 681–48–23
Аникина Лада Владимировна, канд. биол. наук, ведущий научный сотрудник лаборатории природных соединений
142432, Московская область, Черноголовка, Северный пр-д, 1
тел.: (919) 712–01–70
Lada V. Anikina, CSc (Bio), Leading Research Associate, Laboratory of Natural Compounds
1-iy Severniy Passage, Chernogolovka, Moscow region, 142432
phone: (919) 712–01–70
Глоба Анастасия Алексеевна, младший научный сотрудник лаборатории природных соединений
142432, Московская область, Черноголовка, Северный пр-д, 1
Anastasiya A. Globa, Junior Research Associate, Laboratory of Natural Compounds
1-iy Severniy Passage, Chernogolovka, Moscow region, 142432
Токмаков Геннадий Петрович, канд. хим. наук, профессор кафедры химии
127434, г. Москва, Тимирязевский пр-д, 2/4
Gennadiy Petrovich Tokmakov, DSc (Chem), Professor of the Department of Chemistry
49, Timiryazevskaya Str., Moscow, 127434
Лайпанов Рустам Казиевич, соискатель кафедры химии
127434, г. Москва, Тимирязевский пр-д, 2/4
Rustam K. Laypanov, external post-graduate student, Department of Chemistry
49, Timiryazevskaya Str., Moscow, 127434
Вершинкин Данила Александрович, научный сотрудник УН ЦКП «Сервисная лаборатория комплексного анализа химических соединений»
127434, г. Москва, Тимирязевский пр-д, 2/4
Danila A. Vershinkin, Research Associate, Service Laboratory for Complex Analysis of Chemical Compounds
49, Timiryazevskaya Str., Moscow, 127434
Синтезированы новые пирано[3,2-с]пиридоны III 5, 10, 15, 18 трехкомпонентной реакцией пиридонотриптаминов I, ароматических альдегидов II и нитрила малоновой кислоты. Пиридонотриптамины I получены взаимодействием триптаминов, синтезированных по реакции Грандберга, из арилгидразинов и γ-галогенкарбонильных соединений, с 4-гидрокси-6-метил-2Н-пиран-2-оном. Ароматические альдегиды II 1, 5, 6, 9 являются коммерческими соединениями. Кипячение смеси указанных компонентов I и II с нитрилом малоновой кислоты в мольном соотношении 1:1,1:1,1 в присутствии триэтиламина в этиловом спирте приводит к целевым соединениям III 5, 10, 15, 18 с выходом 44–75%. Структура пирано[3,2-с]пиридонов III 5, 10, 15, 18 доказана методом ЯМР 1Н и подтверждена данными элементного анализа. Соединения III 1–4, 6–9, 11–14, 16 и 17 синтезированы ранее по аналогичной методике.
Цитотоксичность синтезированных соединений III 1–18 in vitro была определена по МТТ-тесту на культуре клеток человека А549 (карцинома легкого) и НСТ116 (карцинома кишечника). В качестве препаратов сравнения использовали камптотецин и даунорубицин. Значение концентрации, вызывающее 50%-ное ингибирование роста популяции клеток (IC50), было определено на основе дозозависимых кривых с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 9. Лучшие результаты по отношению к культурам А549 и НСТ116 показали соединения III 3 (R1=R2=Br, Ar=2,5-ди-OMe-С6Н3,) III 4 (R1=R2=Br, Ar=4-F-С6Н4), III 6 (R1=Ме, R2= Br, Ar=2,4,5-три-OMe-С6Н2), III 13 (R1=R2=Br, Ar=Ph), III 14 (R1=R2=Br, Ar=2,3-ди-OMe-С6Н3) и III 16 (R1=R2=Br, Ar=Py). Влияние наиболее активных соединений III 3 и III 4 на клеточный цикл и апоптоз было исследовано на культуре клеток Jurkat (Т-лимфобластный лейкоз человека). Соединения III 3 и III 4 по отношению к линии Jurkat в ресазурин-тесте проявили заметную цитотоксичность: 1,47±0,06 и 4,56±0,19 мкМ соответственно, сравнимую с цитотоксичность препарата сравнения камптотецина 1,24±0,05 мкМ. На основании полученных методом проточной цитометрии результатов предполагается, что эффект проявляется в некотором (возможно, обратимом) аресте клеточного цикла в пресинтетическую фазу.
New derivatives of pyrano[3,2-c]pyridones III 5, 10, 15, 18 were synthesised by threecomponent reaction of pyridonotryptamines I, aromatic aldehydes II and malononitril. Pyridonotryptamines I were synthesised by reaction of tryptamines (these compounds were obtained by Grandberg reaction of arylhydrazines with γ-halogencarbonyl compounds) with 4-hydroxy- 6-methyl-2H-pyran- 2-on. The aromatic aldehydes II 1, 5, 6, 9 are commercially available compounds. Boiling a mixture of compounds I, II and malononitril (molar ratio 1:1.1:1.1) in ethyl alcohol in the presence of triethylamine gives the target compounds III 5, 10, 15, 18. The product yields 44–75%. The structure of pyrano[3,2-c]pyridones with tryptamine fragment III (four compounds) was proved by 1H NMR and confirmed by elemental analysis. Compounds III 1–4, 6–9, 11–14, 16 and 17 were synthesised earlier by a similar procedure.
The cytotoxicity of the synthesised compounds III 1–18 was determined in vitro using the MTT test on human cell cultures A549 (lung carcinoma) and HCT116 (colorectal carcinoma). Camptothecin and daunorubicin were used as reference drugs. The value of the concentration inducing 50% inhibition of the cell growth (IC50, μM) was determined from the dose-response curves using GraphPad Prism 9 software. Compounds III 3 (R1=R2=Br, Ar=2,5-di-OMe-С6Н3,) III 4 (R1=R2=Br, Ar=4-F-С6Н4), III 6 (R1=Ме, R2=Н, Ar=2,4,5-tris-OMe-С6Н2), III 13 (R1=R2=Br, Ar=Ph), III 14 (R1=R2=Br, Ar=2,3-di-OMe-С6Н3) and III 16 (R1=R2=Br, Ar=Py) showed the best results for A549 and HCT116 cultures. The effect of the most active compounds III 3 and III 4 on the cell cycle and apoptosis was studied on Jurkat cell culture (human acute T-cell leukemia). Compounds III 3 and III 4 showed significant cytotoxicity against the Jurkat line in the resazurin test – 1.47 ± 0.06 and 4.56 ± 0.19 μM, respectively, comparable to the cytotoxicity of the reference drug camptothecin of 1.24 ± 0.05 μM. Based on the flow cytometry results, it is suggested that the effect is manifested by some (possibly reversible) cell cycle arrest in the presynthetic phase.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.